Гормоны коры надпочечников и их синтетические аналоги

   Кора надпочечников млекопитающих и человека вырабатывает большое количество стероидных гормонов, которые называются кортикостероидами.

    Они являются производными прегнана и по химическому строению могут быть разделены на 11-дезоксистероиды, 11-оксистероиды и 11, 17-оксистероиды. К первой группе относится дезоксикортикостерон, не имеющий атома кислорода в положении 11 стероидного ядра. К группе 11, 17-оксистероидов относятся кортизол (гидрокортизон) и кортизон. Эти вещества выделены из коры надпочечников в кристаллическом виде.

    Для применения в качестве лекарственных средств кортикостероиды получают в настоящее время синтетическим путем. Целый ряд синтетических препаратов широко применяется в медицинской практике.

    Эндогенные гормоны коры надпочечников необходимы для жизни человека и животных. Животные погибают через несколько дней после удаления надпочечников (адренэктомии). Острая недостаточность надпочечников сопровождается сгущением крови, понижением артериального давления, желудочно-кишечными расстройствами, астенией, понижением температуры тела и основного обмена; наблюдаются также потеря натрия и задержка калия, гипогликемия, задержка в крови азотистых веществ. Введение адренэктомированным животным кортикостероидов (особенно при одновременном введении натрия хлорида и воды) приводит к исчезновению патологических явлений и сохранению жизни.

    По влиянию на обмен веществ основные кортикостероиды делятся условно на две группы: минералокортикостероиды и глюкокортикостероиды, или минералокортикоиды и глюкокортикоиды.

    Главными представителями первой группы являются альдостерон и дезоксикортикостерон. Эти гормоны активно влияют на обмен электролитов и воды и относительно мало - на углеводный и белковый обмен. Из препаратов, относящихся к группе минерало- кортикостероидов, наиболее широкое применение в медицинской практике имеет дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА).

    Основными эндогенными (природными) глюкокортикостероидами являются кортизол (гидрокортизон) и кортизон. Они активно влияют на углеводный и белковый обмен, но менее активны в отношении водного и солевого обмена. Способствуют накоплению гликогена в печени, повышают содержание глюкозы в крови, вызывают увеличение выделения азота с мочой.

    Под влиянием глюкокортикостероидов изменяется картина красной и белой крови, развиваются эозинопения, лимфопения и нейтрофилия.

    Глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее и антиаллергическое действие. Они обладают также противошоковыми и антитоксическими свойствами.

    Характерным для глюкокортикостероидов является наличие у них иммунодепрессивной активности. В отличие от цитостатиков иммунодепрессивные свойства глюкокортикостероидов не связаны с митостатическим действием.

    Их иммунодепрессивный эффект является суммарным результатом подавления разных этапов иммуногенеза: миграции стволовых клеток (костного мозга), миграции В-клеток и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.

    По современным данным, кортикостероиды тормозят высвобождение цитокининов (интерлейкинов 1 и 2 и - интерферона) из лимфоцитов и макрофагов, угнетают высвобождение эозинофилами медиаторов воспаления, снижают метаболизм арахидоновой кислоты (см. Простагландины). Стимулируя стероидные рецепторы, они индуцируют образование особого класса белков липокортинов, обладающих противоотечной активностью.

    В относительно больших дозах глюкокортикостероиды тормозят развитие лимфоидной и соединительной ткани, в том числе ретикулоэндотелия; уменьшают количество тучных клеток, являющихся местом образования гиалуроновой кислоты; подавляют активность гиалуронидазы и способствуют уменьшению проницаемости капилляров. Под влиянием глюкокортикостероидов задерживается синтез и ускоряется распад белков.

    Выработка гормонов надпочечника находится под контролем ЦНС и в тесной связи с функцией гипофиза. Адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ; кортикотропин - см.) является физиологичесним стимулятором коры надпочечников; без него невозможна нормальная функция коры надпочечников. При различных неблагоприятных воздействиях, вызывающих в организме состояние напряжения (стресса), происходит усиление функций гипофиза, сопровождающееся выделением увеличенного количества кортикотропина и стимулированием функции коры надпочечников. Кортикотропин усиливает преимущественно образование и выделение глюкокортикостероидов. Последние в свою очередь влияют на гипофиз, угнетая выработку кортикотропина и уменьшая таким образом дальнейшее возбуждение надпочечников. Длительное введение в организм глюкокортикостероидов (кортизона и его аналогов) может привести к угнетению и атрофии коры надпочечников, а также к угнетению образования гонадотропных и тиреотропного гормонов гипофиза.

    Из природных глюкокортикостероидов практическое применение в качестве лекарственных средств нашли получаемые синтетическим путем кортизон, гидрокортизон и дезоксикортикостерон. Получен целый ряд синтетических аналогов кортизона и гидрокортизона (преднизон, преднизолон, дексаметазон и др.), нашедших широкое применение. Эти соединения активнее, чем природные глюкокортикостероиды, действуют в меньших дозах, слабее влияют на минеральный обмен; некоторые из них (главным образом фторированные производные) более удобны для местного применения, так как меньше всасываются. Синтетические аналоги в настоящее время почти полностью заменили кортизон.

    Основными показаниями к применению глюкокортикостероидов являются коллагенозы, ревматизм, ревматоидный артрит (инфекционный неспецифический полиартрит), бронхиальная астма, острый лимфобластный и миелобластный лейкоз, инфекционный мононуклеоз, нейродермиты, экзема и другие кожные заболевания, различные аллергические заболевания. Применяют также глюкокортикостероиды, при болезни Аддисона, острой гормональной недостаточности коры надпочечников, гемолитической анемии, гломерулонефрите, остром панкреатите, вирусном гепатите и других заболеваниях. В связи с противошоковым эффектом глюкокортикостероиды назначают для профилактики и лечения шока (посттравматического, операционного, токсического, анафилактического, ожогового, кардиогенного и др.).

    Иммунодепрессивное действие глюкокортикостероидов позволяет использовать их при трансплантации органов и тканей для подавления реакции отторжения, а также при различных так называемых аутоиммунных заболеваниях.

    Глюкокортикостероиды являются во многих случаях весьма ценными терапевтическими средствами. Необходимо, однако, учитывать, что они могут вызывать ряд побочных эффектов, в том числе симптомокомплекс Иценко Кушинга (задержка натрия и воды в организме с возможным появлением отеков, усиление выведения калия, повышение артериального давления); гипергликемию вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет); усиление выделения кальция и остеопороз; замедление процессов регенерации; обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвления пищеварительного тракта, прободение нераспознанной язвы, геморрагический панкреатит, понижение сопротивляемости к инфекциям; повышение свертываемости крови с возможностью тромбообразования; появление угрей, лунообразного лица, ожирения, нарушений менструального цикла и др.

    Возможны также нервные и психические нарушения: бессонница, возбуждение (с развитием в некоторых случаях психозов), эпилептиформные судороги, эйфория.

    Некоторые побочные явления (особенно связанные с задержкой натрия и воды в организме) менее выражены при применении синтетических глюкокортикостероидов (триамцинолон, дексаметазон и др.) вследствие их меньшего минералокортикоидного действия.

    При длительном применении глюкокортикостероидов следует учитывать возможность угнетения функции коры надпочечников с подавлением биосинтеза гормонов; не исключена атрофия надпочечников. Введение кортикотропина одновременно с глюкокортикостероидами предотвращает атрофию надпочечников.

    Внезапное прекращение введения глюкокортикостероидов может вызвать обострение процесса. Окончание лечения должно производиться путем постепенного уменьшения дозы. В течение 3 - 4 дней после отмены препарата назначают небольшие дозы кортикотропина (10 - 20 ЕД в сутки) для стимулирования функции коры надпочечников.

    Частота и сила побочных явлений, вызываемых глюкокортикостероидами, могут быть выражены в разной степени. При правильном выборе дозы, соблюдении необходимой предосторожности, тщательном наблюдении за ходом лечения побочные явления могут отсутствовать.

    В связи с возможным побочным действием применение глюкокортикостероидов должно производиться только при наличии четких показаний и под тщательным врачебным контролем.

    Для уменьшения побочных явлений во время лечения глюкокортикостероидами следует вводить в организм достаточное количество полноценного белка, уменьшить введение хлоридов и увеличить долю калия (1, 5 - 2 г в сутки). Необходимо постоянно следить за уровнем АД, содержанием глюкозы в крови, свертываемостью крови, диурезом и массой тела больного.

    Противопоказания к применению глюкокортикостероидов совпадают в основном с противопоказаниями к применению кортикотропина (см.).

    Препараты, содержащие глюкокортикостероиды (мази, капли), не должны применяться при вирусных заболеваниях глаз и кожи (в том числе препараты с добавлением антибактериальных средств), так как в связи с угнетением процессов регенерации возможно образование распространенных язв вплоть до прободения роговицы.

    Не следует применять мази, содержащие кортикостероиды, при грибковых и паразитарных поражениях кожи, если к этим мазям не добавлены специальные противогрибковые или противопаразитарные средства (см. Микозолон).

    Все препараты глюкокортикостероидов сохраняют с предосторожностью (список Б), в защищенном от света месте.