Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему

   Ангиотензины (от angio и tensio - сосудистое напряжение) пептиды, образующиеся в организме из белка плазмы A(b -глобулина) ангиотензиногена. Ренин - фермент, образующийся в специализированной ткани почек (в юкстагломерулярном аппарате). Под воздействием ренина полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью превращается, в декапептид ангиотензин I, который также не оказывает прессорного воздействия. Однако под влиянием другого фермента ("ангиотензинконвертирующего, или ангиотензин-превращающего, фермента" карбоксипептидазы, пептидилдипептидазы, карбоксикатепсина), образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид - ангиотензин II, являющийся наиболее активным эндогенным прессорным соединением.

   

    K Ангиотензиноген

    K Ренин

    K Ангиотензин I (неактивный)

    Асп-Арг-Вал-Тир-Иле-Гис-Про-Фен-Гис-Лей

   

    Ангиотензин-конвертирующий

    фермент

   

    K Ангиотензнн II (активный)

    Асп-Арг-Вал-Тир-Иле-Гис-Про-Фен

    Ангиотензин II оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает периферическое сосудистое сопротивление, вызывает быстрое и длительное повышение АД. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях - секрецию антидиуретического гормона, сопровождающуюся повышением реабсорбции натрия и воды и гиперволемией.

    Ангиотензин II под влиянием фермента ангиотензиназы превращается в ангиотензин III, обладающий положительной инотропной активностью.

    Все эти процессы играют важную роль в регуляции АД и в патогенезе артериальной гипертензии.

    Действие ангиотензинов осуществляется путем связывания со специфическими ангиотензиновыми рецепторами.

    Ангиотензин II стимулирует также высвобождение норадреналина из везикул периферических и центральных симпатических синапсов, что способствует гипертензивному эффекту.

    Следует учитывать, что ангиотензинконвертирующий фермент участвует также в инактивации брадикинина, обладающего сосудорасширяющей активностью: под влиянием фермента, действие эндогенного брадикинина снижается.

    В связи с этими особенностями действия ангиотензинов и ангиотензинконвертирующего фермента в последнее время большое внимание в качестве лекарственных средств стали уделять веществам, влияющим на ангиотензиновую систему.

    Вещества, являющиеся агонистами ангиотензина II (см. Ангиотензинамид), стали применять как ценные сосудосуживающие средства, а антагонисты ангиотензина II являются ценными антигипертензивными средствами.

    Антагонистами ангиотензина II могут быть вещества, блокирующие ангиотензиновые рецепторы или ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, блокирующие превращение ангиотензина I в ангиотензин II.

    Одним из блокаторов ангиотензиновых рецепторов является саралазин [1-(N-метил-глицил)-5-L-валил-8- -аланилан-гиотензин II]. По структуре он близок к ангиотензину II и является его конкурентным антагонистом. При повышенном уровне ангиотензина II саралазин снижает тонус резистентных сосудов, уменьшает содержание альдостерона в плазме, оказывает гипотензивный эффект. Однако широкого применения в медицинской практике этот препарат не получил. В настоящее время ведется поиск синтетических блокаторов рецепторов ангиотензина II.

    Весьма результативным путем уменьшения гипертензивного и других эффектов ангиотензина II оказалось создание ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента. Первым веществом, оказывающим такое действие, был нонапептид тепротид, извлеченный из яда южно-американской змеи. Затем был получен первый синтетический ингибитор фермента - каптоприл, эффективный (в отличие от тепротида) при пероральном применении.

    В настоящее время создан целый ряд синтетических ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента (каптоприл, лизиноприл, эналаприл, рамиприл, цилазоприл, пивалоприл и др.). Наиболее широкое применение в качестве лекарственных средств получили каптоприл и эналаприл.

    Общим свойством этих ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента является антигипертензивное действие; они улучшают также почечный кровоток, активируют депрессорные (кининовые) системы организма. Ингибиторы эффективны не только при артериальной гипертензии, но и при застойной сердечной недостаточности.

    Первоначально считали, что они действуют только при повышенном уровне циркулирующего ренина и ангиотензина II. Однако они оказывают антигипертензивный эффект и тогда, когда ренин плазмы не повышен. Не исключено, что это связано с их непосредственным воздействием на ангиотензиновые рецепторы.